Lo Spedale nasce in un luogo di transito come Lastra a Signa, con la funzione di accoglienza di pellegrini e viandanti, che percorrevano la Via Pisana. Fu fatto costruito tra il 1416 e il 1421 dai Consoli dell’Arte della Seta, su testamento di Francesco di Leccio da San Miniato. L’assistenza fornita da questi istituti, retti da un ente, una compagnia religiosa o una corporazione cittadina, come l’Arte della Seta in questo caso, era rivolta in prevalenza ai poveri.
Per le sue caratteristiche architettoniche, costituisce, al pari dello Spedale di San Matteo in piazza San Marco a Firenze, un precedente per lo Spedale degli Innocenti, progettato dal Brunelleschi.
Il complesso accoglieva i viandanti con un loggiato a sette arcate, su cui si affacciavano i portali di legna che danno accesso ai saloni del piano terreno. A differenza degli ospedali cittadini, gli ospizi del contado sperimentarono una parabola decadente, i cui effetti erano già visibili a Sant’Antonio nel 1642.
Alla fine del Settecento il portico di accesso venne destinato ad accogliere i venditori di generi alimentari e nel 1785 l’intero edificio subì rifacimenti e trasformazioni, al momento del passaggio in mani private. In seguito venne utilizzato per scopi diversi, fino ad ospitare, nei primi dell’Ottocento, il Teatro della Fenice nel suo salone sinistro.
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